A resposta ao tratamento da asma está caracterizada pela variabilidade interindividual larga, com um número significante de pacientes que não obtêm respostas. Estes investigadores americanos desenvolveram a hipótese de que um estudo de associação do genoma pleno revelaria novidades farmacogenéticas determinantes da resposta a glicocorticóides inalados. Eles analisaram um pequeno número de variantes estatisticamente poderosos selecionados com base em um algoritmo de rastreamento de base familiar entre 534.290 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) para determinar mudanças na função pulmonar em resposta aos glicocorticóides inalados. Uma associação replicada e significativa foi encontrada, e eles caracterizaram seus efeitos funcionais.
Eles descobriram: “Nós identificamos uma significantes associação farmacogenética no SNP rs37972, replicada em quatro populações independentes totalizando 935 pessoas, que mapeia 1 gene (GLCCI1) na transcrição induzida por glicocorticóides, e está em desequilíbrio de ligação completa (ou seja, perfeitamente correlacionada) com rs37973. Tanto o rs37972 e o rs37973 estão associados com a diminuição da expressão do GLCCI1. Em sistemas celulares isolados, a variante do rs37973 está associada com atividade reportada de significante diminuição de luciferase. Dados obtidos a partir de ensaios clínicos de tratamento indicam função reduzida do pulmão em resposta ao glicocorticóide em pacientes com o alelo variante. No geral, o aumento médio no volume expiratório forçado em 1 segundo nos pacientes tratados que foram homozigotos para o alelo mutante rs37973 foi de apenas um terço daqueles vistos em pacientes similarmente tratados que eram homozigotos para o alelo de tipo selvagem (3,2% contra 9,4%), e o risco destes responderem mal foi significativamente maior (razão de chances, 2,36), com resposta do genótipo de cerca de 6,6% da variabilidade de resposta geral de glicocorticóides inalados.”
Os autores concluíram que: “Uma variante GLCCI1 está associada com diminuição substancial na resposta de glicocorticóides inalados em pacientes com asma.”
Uma resposta de menos de 7% da variabilidade na resposta ao tratamento pode não ser suficiente para ser clinicamente significante.
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N Engl J Med 365:1173-1183, 29 de setembro de 2011 © 2011 to the Massachusetts Medical Society
Genomewide Association between GLCCI1 and Response to Glucocorticoid Therapy in Asthma. Kelan G. Tantisira, Jessica Lasky-Su, Michishige Harada, et al. Correspondência para Dr. Tantisira: rekgt@channing.harvard.edu
Categoria: R. Respiratório. Palavras-chave: asma, terapia de glicocorticóide, variante genética, GLCCI1, estudo observacional, observatório de revistas.
Sinopse editada por Dr Linda French, Toledo, Ohio. Publicada em Global Family Doctor 7 de outubro de 2011
